Inibizione di ROCK2 con Belumosudil per il trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite cronica
La via di segnalazione della proteina chinasi-2 associata a rho ( ROCK2 ) contenente regioni a struttura superavvolta, regola l'equilibrio delle cellule Th17 / T regolatorie e controlla le vie profibrotiche.
L'inibizione selettiva di ROCK2 con Belumosudil ( KD025 ) può offrire un nuovo approccio alla gestione della malattia del trapianto contro l'ospite cronica ( cGVHD ).
Uno studio di fase IIa, in aperto, di determinazione della dose di Belumosudil ha arruolato 54 pazienti con malattia cGVHD che avevano ricevuto da 1 a 3 linee di terapia ( LOT ) precedenti.
L'endpoint primario era il tasso di risposta globale ( ORR ).
Il tempo mediano dalla diagnosi di cGVHD all'arruolamento è stato di 20 mesi. Il 78% dei pazienti presentava malattia cGVHD grave, il 50% aveva 4 o più organi coinvolti, il 73% aveva malattia cGVHD refrattaria all’ultima linea di terapia e il 50% aveva ricevuto 3 o più precenti linee di terapia.
Con un follow-up mediano complessivo di 29 mesi, il tasso di risposta globale con Belumosudil 200 mg una volta al giorno, 200 mg due volte al giorno e 400 mg una volta al giorno è stato, rispettivamente, del 65% ( dal 38% all'86% ), del 69% ( dal 41% all'89% ) e del 62% ( dal 38% all'82% ).
Le risposte sono state clinicamente significative, con una durata mediana della risposta ( DoR ) di 35 settimane, e sono state associate a miglioramenti della qualità di vita e riduzioni della dose di corticosteroidi.
Il trattamento con corticosteroidi è stato interrotto nel 19% dei pazienti.
Il tasso di sopravvivenza libera da fallimento è stato del 76% ( dal 62% all'85% ) e del 47% ( dal 33% al 60% ), rispettivamente, a 6 e 12 mesi.
Il tasso di sopravvivenza globale ( OS ) a 2 anni è stato dell'82% ( dal 69% al 90% ).
Belumosudil è risultato ben tollerato, con bassi tassi di citopenia. Non si sono verificati eventi avversi imprevisti e nessun apparente aumento del rischio di infezione, inclusa l'infezione da citomegalovirus e la riattivazione.
Il trattamento con Belumosudil ha determinato un elevato tasso di risposta globale e tasso di sopravvivenza globale, e ha dimostrato miglioramenti della qualità di vita, riduzioni della dose di corticosteroidi, e tossicità limitata.
I dati dello studio hanno indicato che il Belumosudil può rivelarsi una terapia efficace per i pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite cronica refrattaria al trattamento. ( Xagena2021 )
Jagasia M et al, J Clin Oncol 2021; 39: 1888-1898
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